青少年糖尿病分型完善思考及SEARCH研究介绍

2014年国际儿童青少年糖尿病协会发布的儿童青少年糖尿病临床实践指南中,列举了1型、2型和单基因型糖尿病(主要是 MODY)的临床特征,强调1型、2型和单基因糖尿病的鉴别诊断对决定治疗和采取的教育方法很重要。虽然大多数儿童糖尿病可明确分型,但仍有部分儿童糖尿病难以准确分型。目前仅从临床表现区分TIDM和T2DM越来越不可靠，主要是因为二者的临床表现不具备特异性。(1)病程方面T2DM也可以酮症酸中毒起病，TIDM部分患儿可隐匿起病。(2)肥胖并不意味着就都是 T2DM，TIDM可逐渐出现肥胖和胰岛素抵抗。

(3)T2DM时C肽水平一般正常或升高,但在诊断时由于高血糖对B细胞的糖毒性,亦可能是低水平;而T1DM的C肽水平一般低,但在蜜月期时亦可正常。因此，要注意新诊断患者如果分型不明确时，C肽要1年后复查。(4)部分T2DM在病程中可并发继发性的自身免疫过程,糖尿病相关自身免疫抗体可为阳性。此外,中国人的抗体检测阳性率也低于白种人,所以常常无法判定型别。

SEARCH研究是一项正在进行中的流行病学研究,旨在调查美国青少年中糖尿病的流行概貌，并探究糖尿病并发症和共病、糖尿病与生活方式的相关性以及营养对疾病的影响。SEARCH研究发现[1]，2001-2009年,无论年龄和性别，TIDM和T2DM的患病率都显著升高。TIDM中20%以上的患者超重，10%-20%的患者肥胖；T2DM中10%-16%的患者超重，68%-82%的患者肥胖。T1DM中糖尿病酮症酸中毒(DKA)的患病率为29.4%， T2DM中DKA的患病率为9.7%。

如何进一步完善分型？

由于1型糖尿病的病理生理是B细胞功能受损,存在胰岛素的绝对缺乏,2型则往往同时存在胰岛素抵抗和胰岛素相对缺乏。因此,临床除通过对起病的急缓、有无肥胖、DKA的发生、家族史等线索进行综合考量外,监测B细胞自身抗体、以及反映胰岛残存功能的C肽也是细化分型的重要指标[2]。

糖尿病相关自身抗体 B细胞自身免疫反应的标志物[3]包括胰岛细胞抗体(ICA)、胰岛素自身抗体(IAA)、谷氨酸脱羧酶抗体(GAD65)以及酪氨酸磷酸酶抗体(LA-2)和锌转运蛋白(ZuT8D)。T1DM中85%-90%的患者,在检测到空腹血糖升高时可有一种或多种抗体阳性[4]。并且该型糖尿病与HLA有很强的关联，与DAO和DAB基因存在连锁。不同抗体的敏感度和特异性不等。抗体的表达与年龄相关，如IAA被认为是5岁以内 T1DM的最有效指标,诊断初期其阳性率更高。IAA和ZnT8D在10岁内的儿童中重常见，GAD65体内持续时间最长,可长达10-15年,更多见于年长者[5]。糖尿病预防试验(DPT-1)显示CAD65较其他抗体敏感度更高[6]。高度敏感的实验室测定方法可以检测出98%的患者具有自身抗体。遗憾的是,不少实验室被商业化后,因此检测出患者自身抗体阴性,可能存在假阴性。抗体出现假阴性的另外一个原因是，检测的时间离初诊时间太久远，因为随着时间的延长，抗体滴度逐渐减弱。此外,似乎有些人种中自身抗体标志物效用可变，比如亚洲人群,1型糖尿病的患病率在增加,但自身抗体经常为阴性。

空腹C肽

C肽水平测定可应用于糖尿病分型及了解糖尿病患者胰岛β细胞的功能。如果C肽水平升高,可以将无自身抗体的、胰岛素抵抗的 T2DM 和TIDM 区别开来[7]，但因在诊断糖尿病后的第1年,胰岛素或C肽水平有相当的重叠,所以C肽不推荐在急性期检测，有学者建议将评估自身免疫的出现和B细胞功能分别用Aβ表示[8],自身胰腺抗体(A+或A-), B细胞功能(B+或B-)。按照这种分型，1型B-，其亚型IA型可表达为A+B-，1B型表达为A-B-;2型 B+.其亚型2A型可表达为A+B+,2B型表达为A- B+。将其与ADA的分型进行比较后，发现这种分刑法敏感性达99.4%，特异性达95.9%，阳性预测率97.1%，阴性预测率99.2%,ROC为0.972。

总之,随着对儿童青少年糖尿病临床特征的认识不断提高，实验技术的不断完善，病因学机制方面研究的深化,今后糖尿病的分型将会更多样化,对糖尿病的治疗和预后也会发挥更大的指导作用。