复发/难治性 PTCLs 的治疗
目前 r/r PTCLs 尚无标准治疗方案，首先推荐患者参加合适的临床试验，否则接受二线治疗（包括局部放疗）。
FDA 批准的二线治疗单药方案包括西达本胺（chidamide）、贝利司他（belinostat）、罗米地辛（romidepsin）、普拉曲沙（pralatrexate）、维布妥昔单抗（针对 CD30 + PTCL）、克唑替尼（crizotinib，针对ALK + PTCL）、吉西他滨、PD - 1 单抗、苯达莫司汀、来那度胺、硼替佐米、度维利塞等；但完全缓解率和缓解持续时间均不理想（表 4）。
表 4. FDA 批准用于 r/r PTCLs 的药物及疗效
亚型a 全部亚型； bsALCL；cALK + ALCL
尽管疗效有一定争议，但 ASCT 和 allo - HSCT 仍是 r/r PTCL 的治疗选择。二线全身治疗后获得 CR/PR 的患者推荐接受 HSCT，特别是 ASCT。部分患者可考虑 allo - HSCT，与 ASCT 不同，r/r PTCL 在未获得治疗反应时接受 allo - HSCT 仍能获益。
靶向和免疫治疗地位的提高体现出 PTCLs 向精准治疗时代大步迈进，也推动了指南的不断革新。2023 CSCO 的 III 级推荐增加新型小分子药物，包括来那度胺、硼替佐米、度维利塞、林普利塞、芦可替尼和阿来替尼（表 5）。
表 5. 2023 CSCO 对 r/r PTCL 的治疗推荐
处于研究阶段的药物
大量针对不同靶标的新药临床试验结果显示，在 R/R PTCL 有效的新药包括组蛋白赖氨酸甲基转移酶（EZH1/2）抑制剂、PI3Kγδ 抑制剂、JAK 抑制剂、JAK/SYK 双抑制剂、CAR - T 细胞、PD - 1/程序性死亡 - 配体 1（PD - L1）单抗、联合抗病毒治疗等（表 6），尚未获得美国 FDA 批准，在下文将详细介绍。
表 6. 治疗外周 T 细胞淋巴瘤的新药及其靶向途径
EZH1/2 双重抑制剂
Valemetostat（DS - 3201）是一种高效且高度特异的 EZH1/2 双重抑制剂，在 2019 年美国血液学会（ASH）年会首次报道了 DS - 3201 在 38 例 ATL 和 PTCL 患者的应用，结果显示总体 ORR 为 47.2%，9 例 ATL 患者的 ORR 为 44.4%，在 6 例之前接受过 mogamulizumab（CCR4 单抗）治疗的患者中 ORR 为 50%，表明 valemetostat 在经过 CCR4 单抗预处理过的患者中可能会有较高临床活性。
JAK/STAT 抑制剂
JAK 是一类非受体酪氨酸激酶家族，JAK 的底物为 STAT，其被 JAK 磷酸化后发生二聚化，然后穿过核膜进入核内调节相关基因的表达，促进肿瘤增殖。JAK/STAT 通路在许 T 细胞淋巴瘤中被激活，代表了潜在的治疗靶点。
一项以生物标志物驱动的 Ⅱ 期临床试验评估了芦可替尼（Ruxolitinib）对 r/r PTCL 或 CTCL 患者的疗效，结果表明具有 JAK/STAT 突变的 PTCL 和 CTCL 患者使用 JAK 抑制剂芦可替尼的缓解率更高且反应更持久。
SYK/JAK 双重抑制剂
SYK/JAK 信号通路在 PTCL 中常被激活。舍拉替尼（cerdulatinib）是 SYK/JAK 家族成员中小分子 ATP 的抑制剂，一项 ⅡA 期临床试验报道了 cerdulatinib 单药 30 mg，bid 治疗 r/r PTCL 的结果：61 例受试者整体 ORR 35%，其中 AITL ORR 55%，CR 41%，在 PTCL-NOS、ATLL、ALCL和Y-6TCL 患者中也有治疗反应。
PI3K 抑制剂
PI3K 信号通路在多种肿瘤的发生发展中出现异常激活，可促进肿瘤的生长和侵袭，是一个有潜力的分子治疗靶点。
度维利塞（duvelisib）是一种 PI3Kδ/γ 双重抑制剂。Horwitz 等开展了 duvelisib 单药治疗复发难治 TCL 的初步研究，0RR 为 50%，CR 率为 19%，中位 PFS 时间为 8.3 个月，但同时发现 PI3K 抑制剂介导的免疫相关不良反应导致严重氨基转移酶升高和结肠炎。
特那利塞（tenalisib）是一种新型的高度特异性 PI3K8 双重抑制剂，一项 Ⅰ 期临床试验显示了其在 r/r PTCL 患者中的安全性及临床活性，入组 58 例患者的 ORR46%，临床获益率 77%，总缓解持续时间 4.91 月。现 tenalisib 联合罗米地辛治疗的 Ⅱ 期临床研究正在进行中。
PD - 1/PD - L1 单抗
程序性死亡受体 - 1 及其配体 - 1（PD - 1/PD - L1）抑制剂开启了肿瘤免疫治疗的新时代。除给实体肿瘤患者带来生存获益外，PD - 1/PD - L1 在多种淋巴造血系统肿瘤中也表现不凡。
II 期研究表明，纳武利尤单抗治疗 r/r PTCL 患者的 ORR 和 CR 率分别为 33%和 17%，中位 PFS 和 OS 分别为 1.9 和 7.9 个月。
Geptanolimab（GB226）治疗 r/r PTCL 的 II 期临床研究共纳入 102 例 r/r PTCL 患者，整体 ORR 为 36.3%，CR10.8%，PTCL 主要亚型均能获益。
nanatinostat 和缴更昔洛韦
ENKTCL 是与 EBV 感染相关的高度侵袭性淋巴瘤，EBV 感染通常与临床预后较差有关。目前除了过继性 T 细胞疗法外，还没有针对 EBV 本身的有效抗病毒治疗。Nanatinostat（VRx - 3996）对 HDAC 1 - 3 有活性，可诱导 EBV 蛋白激酶的表达，从而通过单磷酸化激活抗病毒核苷类似物。缬更昔洛韦可抑制 EBV + 肿瘤细胞中病毒和细胞 DNA 的合成，也可能会抑制周围 EBV - 肿瘤细胞 DNA 的合成（旁观者效应），导致肿瘤细胞凋亡。
