淋巴浆细胞性淋巴瘤(lymphoplasmacytic lymphoma, LPL，旧称淋巴浆细胞样淋巴瘤)是一种罕见的成熟B细胞淋巴瘤，常侵犯骨髓，少数情况下也可侵犯脾脏和/或淋巴结。华氏巨球蛋白血症(Waldenström macroglobulinemia, WM)是一种具有临床病理性特征的疾病，与血液中IgM型单克隆丙种球蛋白病相关，LPL患者几乎都有该表现。

本文将总结LPL的流行病学、病理生物学、临床表现、病理特征、诊断及鉴别诊断。

在美国及西欧，LPL约占血液系统恶性肿瘤的1%，其发病率大约为每年8.3/1,000,000，亚洲的发病率约为美国和西欧的十分之一。绝大多数患者为白种人，其他族群约占所有病例的5%。患者获得诊断时的中位年龄为65岁，50%-60%的患者为男性。

大部分LPL患者的循环中存在单克隆IgM，常可导致一种高黏滞综合征，称为WM。虽然大多数情况下WM似乎表现为散发性疾病，但某些病例呈现出家族易感性LPL和WM的流行病学，此处不做更详细的讨论。

偶有归类为LPL的病例与混合型（Ⅱ型）冷球蛋白血症伴丙肝病毒(hepatitis C virus, HCV)感染有关。然而，很多此类病例实际上可能属于脾边缘区淋巴瘤(marginal zone lymphoma, MZL)的诊断范畴，因为MZL也与HCV感染相关，且可能伴有异常蛋白血症。

LPL中的恶性细胞推测来源于外周B淋巴细胞（受到刺激后可分化为浆细胞），可能是对抗原初次免疫应答后的未进入生发中心的B细胞，或者是在生发中心经历了体细胞突变而未发生抗体类别（重链）转换的B细胞。一项基因表达谱分析研究将WM的转录谱与多发性骨髓瘤及慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia, CLL)的转录谱进行了对比，结果显示WM的表型更类似于CLL。

LPL的发病机制尚未完全理解，但和其他淋巴瘤一样，获得性遗传改变和表观遗传改变似乎都起作用。

一项研究纳入14例LPL患者，发现其中有13例的免疫球蛋白重链(immunoglobulin heavy chain, IgH)基因发生了体细胞高频突变，而未发生克隆内变异(intraclonal variation)，提示LPL细胞起源于在生发中心经历了亲和力成熟的B细胞。其他几项研究发现，LPL中IgH位点的染色体重排并不常见。然而，40%-60%的WM患者中识别出了6q21-q25缺失，6q21-q25也是多种B细胞淋巴瘤的一个常见染色体丢失位点。6q21-q25区的致病性靶基因尚未确定，但很显然，在经常缺失的区域中，包括了编码NF-κ-B、BCL2、细胞凋亡和浆细胞分化调节因子的基因。

新一代LPL基因测序技术在以下基因中识别出了常见的频发突变：MYD88(95%-97%)、CXCR4(30%-40%)、ARID1A(17%)和CD79B(8%-15%)。CXCR4基因的突变与WHIM综合征中类似，WHIM即：疣(warts)、低丙种球蛋白血症(hypogammaglobulinemia)、感染(infection)及先天性骨髓粒细胞缺乏症(myelokathexis)。多项研究显示，体细胞突变状态可将肿瘤分为临床表现和生存率各不相同的组群。与MYD88突变型肿瘤相比，MYD88野生型肿瘤的病程更具侵袭性，患者总生存期更短，依鲁替尼治疗效果较差。同时具有MYD88和CXCR4突变的肿瘤更可能表现为高黏滞血症和骨髓受累，并且相对于CXCR4野生型肿瘤，其获得重大疗效所需的时间更长，疗效达到的深度更浅，无进展生存率更低。

另一项报告整合了突变数据与全基因组DNA甲基化和转录组分析结果，识别出了2个具有不同DNA甲基化模式的LPL亚类，一个类似于记忆性B细胞，另一个类似于浆细胞。记忆细胞样肿瘤与CXCR4突变、13q缺失、脾肿大和血小板减少有关，而浆细胞样肿瘤与6q缺失、使用IGHV3可变区基因、CD38和其他浆细胞标志物的表达有关。

MYD88是一个在Toll样受体及IL-1受体信号传递中发挥一定作用的分子，可增强B细胞的存活。LPL的发病机制涉及MYD88的一个激活性点突变(MYD88 L265P)。存在MYD88 L265P突变的LPL细胞中，MYD88与Bruton酪氨酸激酶(Bruton tyrosine kinase, BTK)的复合物可促进肿瘤的生存。

一项研究对同一患者的骨髓LPL细胞及与之匹配的正常细胞进行全基因组大规模平行测序，发现10例LPL患者的骨髓LPL细胞中均存在MYD88 L265P突变。在其他患者中对该基因进行测序发现，54例WM患者中有49例存在MYD88 L265P突变，3例非IgM分泌型LPL患者则全部存在MYD88 L265P突变。而LPL患者的的正常组织样本以及10例健康人和10例多发性骨髓瘤患者的B细胞中均不存在该突变。MYD88 L265P突变在MZL和IgM型意义未明的单克隆丙种球蛋白血症(monoclonal gammopathy of undetermined significance, MGUS)中也非常少见，仅有7%的MZL患者和10%的MGUS患者有该突变。

随后的一项研究发现27例WM/LPL患者中有18例(67%)、28例结外MZL患者中有2例(7%)、53例脾MZL患者中有2例(4%)存在MYD88 L265P突变，而在11例结内MZL患者中无一例存在MYD88 L265P突变。

第3项研究发现，104例WM患者中有97例(93%)、24例IgM型MGUS患者中有13例(54%)存在MYD88 L265P突变。相比之下，20例脾MZL患者中只有2例、26例慢性淋巴细胞性淋巴瘤患者中只有1例存在该突变，而在多发性骨髓瘤患者、IgG型MGUS患者及健康人中均不存在该突变。

另一项研究纳入了64例伴巨球蛋白血症的MYD88野生型B细胞肿瘤患者，系统性回顾了其临床病理特征。结果显示，高达30%的病例有LPL以外的诊断，包括IgM多发性骨髓瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤。MYD88野生型WM病例的10年生存率低于MYD88 L265P突变型病例(73% vs 90%)。

总之，这些发现提示MYD88突变在LPL的发病机制中发挥核心作用。MYD88可增强Toll样受体的信号传递，从而激活NF-kB家族的转录因子，这些因子与正常B细胞或肿瘤性B细胞的生长及存活有关。

如上文所述，MYD88似乎还可通过BTK途径增强信号传递，BTK是B细胞受体信号通路中的重要组成部分，可促进B细胞的存活及生长。MYD88突变虽然与LPL高度相关，但并不是完全特异性的；据报道，在弥漫性大B细胞淋巴瘤的一个亚型中也存在这种突变，并且如上所述，在其他浆细胞病的一个亚型（如IgM型MGUS）以及低级别B淋巴细胞增生性疾病中也存在这种突变。

临床特征LPL患者的临床表现各不相同，可表现为与肿瘤浸润有关的症状（淋巴结肿大、脏器肿大及血细胞减少）或与单克隆蛋白生成有关的症状（高黏滞血症和神经病变）。大约1/3的患者在诊断时无临床症状。最常见的起病特征包括无力和疲乏，常是由贫血引起。多达1/4的患者可出现全身性B症状（即发热、盗汗及体重减轻）。

淋巴结肿大、肝肿大和脾肿大分别见于约20%的患者。70%以上的患者在诊断时即为淋巴瘤Ⅳ期，因为骨髓已受累。