肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）在癌症发生、发展和治疗抵抗中扮演关键角色。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法等免疫治疗手段显著改善了部分患者的预后，但其疗效仍受限于TME的免疫抑制特性。本文综述了TME的组成、免疫逃逸机制及当前免疫治疗的策略，并探讨了联合治疗和新型靶点的潜在应用，以期为肿瘤精准治疗提供理论依据。 

TME由肿瘤细胞、免疫细胞、成纤维细胞、血管网络及细胞外基质（ECM）共同构成，其动态交互促进了肿瘤的免疫逃逸： 

- 免疫抑制细胞浸润：调节性T细胞（Tregs）、髓系来源的抑制细胞（MDSCs）和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）通过分泌IL-10、TGF-β等细胞因子抑制效应T细胞功能。 

- 代谢重编程：肿瘤细胞的瓦氏效应（Warburg effect）导致乳酸堆积，降低局部pH，抑制细胞毒性T细胞（CTLs）活性。 

- 检查点分子上调：PD-L1/PD-1、CTLA-4等通路激活可诱导T细胞耗竭（T cell exhaustion）。 

证据支持：2018年《Nature》研究显示，黑色素瘤患者中PD-L1高表达与抗PD-1治疗响应率显著相关（OR=4.3, p<0.001），印证了TME调控的关键作用。 

 2.1 免疫检查点抑制剂（ICIs）

PD-1/PD-L1抑制剂（如帕博利珠单抗）在非小细胞肺癌（NSCLC）中实现5年生存率提升至23.2%（KEYNOTE-024试验），但原发性或获得性耐药仍困扰30%-50%的患者。 

 2.2 CAR-T细胞疗法 

CD19靶向CAR-T在B细胞白血病中达到80%完全缓解率（ELIANA试验），但实体瘤中因TME屏障（如物理阻隔、抗原异质性）疗效有限。 

挑战：

- 免疫相关不良反应（irAEs）如结肠炎、心肌炎； 

- 肿瘤异质性导致抗原丢失（如CD19阴性复发）。 

 3.1 靶向TME的联合治疗 

- ICIs+抗血管生成药物：贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗在肝癌（IMbrave150试验）中显著延长无进展生存期（PFS: 6.8 vs 4.3个月）。 

- 代谢干预：IDO抑制剂（如Epacadostat）与PD-1抑制剂联用可逆转色氨酸耗竭导致的T细胞抑制。 

 3.2 前沿技术探索

- 单细胞测序：鉴定TME中稀有免疫亚群（如干细胞样T细胞），指导个体化治疗； 

- 双特异性抗体：如PD-1/TGF-β双抗（M7824）在HPV相关肿瘤中展现协同效应。 

克服TME的免疫抑制是提高肿瘤治疗响应的核心。通过多组学分析解析TME动态、开发精准联合策略，以及优化免疫细胞工程化技术，将推动下一代肿瘤治疗。