在肺癌的众多类型中，非小细胞肺癌（NSCLC）占据了约 80% 的比例，然而令人惋惜的是，约 75% 的患者在确诊时已处于中晚期，5 年生存率较低，整体预后不容乐观 。在过去，对于 III 期和 IV 期的非小细胞肺癌患者而言，化疗是主要的治疗手段，常见的第三代化疗药物联合铂类治疗虽能使患者 5 年生存率有所提升，但中位生存期仅约 10 个月，且化疗药物 “无差别攻击” 的特性，在杀死癌细胞的同时，也会对正常细胞造成损害，引发严重的不良反应 。

随着医学领域对肿瘤研究的不断深入，基于分子分型的靶向治疗应运而生，为非小细胞肺癌患者带来了新的希望，显著延长了晚期患者的中位生存期。接下来，让我们深入了解非小细胞肺癌靶向治疗的关键靶点及前沿进展。

EGFR（表皮生长因子受体）作为最早被发现且研究最为深入的靶点，在肿瘤的发生发展过程中扮演着重要角色。它是表皮生长因子受体 HER/ErbB 家族的关键成员，广泛分布于人体各类组织的细胞膜上 。当 EGFR 受体与相应配体结合后，会促使肿瘤细胞出现增殖、侵袭和转移等一系列不良生物学行为。

目前，第一代 EGFR 靶向药，如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，以及第二代 EGFR 靶向药阿法替尼、达克替尼，在临床应用中都取得了一定的疗效。但遗憾的是，患者在使用 8 - 14 个月后，往往会不可避免地出现耐药现象 。其中，EGFR 外显子 20 的 T790M 突变是最为常见的耐药原因，约占 50 - 60% 。针对这一情况，第三代 EGFR 靶向药奥希替尼应运而生，为 T790M 突变耐药的患者提供了新的治疗选择。

然而，奥希替尼在使用数月后，部分患者仍会出现耐药。EGFR 外显子 20 的 C797S 突变是奥希替尼耐药的常见突变类型 。当 C797S 和 T790M 呈反式构型时，第一代和第三代靶向药联合治疗可作为一种应对策略；但如果是顺式构型，目前尚无有效的靶向药，这也成为了医学研究亟待攻克的难题 。

ALK（间变性淋巴瘤激酶）最初在间变性大细胞淋巴瘤的一个亚型中被发现，随后在多种肿瘤中都证实了 ALK 基因重排的存在，是强力致癌驱动基因 。PROFILE 系列临床研究表明，与化疗相比，克唑替尼用于 ALK 融合阳性患者的治疗，显著提高了患者的反应率和疾病控制时间 。不过，耐药问题同样困扰着 ALK 靶向治疗。

为了应对耐药，第二代 ALK 靶向药，如阿雷替尼、色瑞替尼、布加替尼相继问世。这些药物不仅疗效更好，还能够穿过血脑屏障，对脑转移患者也有较好的治疗效果 。2018 年 ASCO 会议报告显示，一线使用阿雷替尼的中位无进展生存期（PFS）达到 34.8 个月，远高于克唑替尼的 10.9 个月，让许多患者的生存时间得到了极大延长，甚至使肺癌在一定程度上成为了慢性病 。目前，NCCN 指南已将阿雷替尼、色瑞替尼、布加替尼推荐为 ALK 融合阳性患者的一线治疗方案 。

当患者对第二代 ALK 靶向药产生耐药后，第三代 ALK 靶向药劳拉替尼为他们带来了新的希望。劳拉替尼专门针对耐药突变位点设计，并且具有很高的血脑屏障通透性，为 ALK 融合阳性患者的全程治疗提供了更有力的保障 。

ROS1 突变在非小细胞肺癌患者中的发生率约为 1% - 2%，通常出现在非鳞且从不吸烟的年轻患者中 。目前，FDA 仅批准克唑替尼用于治疗 ROS1 阳性的 NSCLC 患者。尽管克唑替尼为这部分患者带来了治疗希望，但耐药问题依旧存在，约 50% - 60% 的患者会出现中枢神经系统转移 。不过，值得期待的是，ceritinib（Zykadia）、entrectinib 等下一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）正在研发中，有望为 ROS1 突变的 NSCLC 患者提供更多的治疗选择 。

BRAF 不仅是 EGFR 靶向药耐药的机制之一，也是重要的靶向治疗驱动基因和靶点 。其中，V600E 是 BRAF 最常见的突变形式。选择性 BRAF 抑制剂达拉非尼和曲美替尼已被 NCCN 推荐用于晚期 NSCLC 患者的一线和二线治疗 。

研究数据显示，对于 BRAF - V600E 的 NSCLC 患者，达拉非尼单药治疗的客观缓解率（ORR）为 33%；在未经治疗的 BRAF - V600E 转移性 NSCLC 患者中，达拉非尼联合曲美替尼的 ORR 可提升至 64% 。此外，维罗非尼原本用于治疗 BRAF - V600E 突变的恶性黑色素瘤，在 VE - BASKET 研究中，将其用于 BRAF 突变的 NSCLC 患者，也取得了 42% 的 ORR，中位 PFS 为 7.3 个月 。

MET 基因扩增或 C - MET 蛋白过度表达是 NSCLC 患者对第一代和第二代 EGFR 靶向药耐药的重要原因之一 。因此，C - MET 抑制剂与 EGFR - TKI 联合用药成为了治疗耐药的新思路 。

此外，MET 基因的外显子 14 跳跃缺失突变在肺腺癌中的发生频率约为 4% 。NCCN 指南推荐克唑替尼可用于治疗 C - MET 蛋白过表达、MET 基因扩增以及 MET 外显子 14 跳跃缺失的患者，为这部分特殊突变的患者提供了有效的治疗方案 。

NTRK 基因融合在非小细胞肺癌中的发生率约为 2% - 3%，在成人和儿童实体瘤中均有发生 。2018 年 11 月，FDA 加速批准拉罗替尼用于治疗 NTRK 基因融合的成人和儿童局部晚期或转移性实体瘤，这是 FDA 批准的首个广谱癌症靶向药物 。

在 2018 ESMO 会上，新一代广谱抗癌药 Entrectinib 的研究成果公布，其对 NTRK 基因融合的治疗也展现出了良好的效果，在 54 例 NTRK 基因融合患者中，ORR 达到 59.4%，中位 PFS 为 11.2 个月 。

随着分子检测技术的飞速发展，越来越多特定亚型的驱动基因被发现，并开发出了相应的靶向药物。

RET 作为一个原癌基因，通常通过融合和突变的方式被激活，在 NSCLC 患者中的融合发生率约为 1% - 2% 。多靶点酪氨酸激酶抑制剂，如卡博替尼、凡德替尼等，虽对 RET 活性有抑制作用，但疗效相较于 EGFR - TKI 或 ALK - TKI 还有提升空间 。

HER2 在 NSCLC 患者中的发生率为 13% - 22.8%，携带 HER2 的 NSCLC 患者可使用阿法替尼进行治疗 。

KRAS 在 NSCLC 患者中具有较高的突变频率，在亚洲人群中占比约 6% 。可惜的是，目前尚未有专门针对 KRAS 的获批靶向药，这也激励着科研人员不断探索和研究 。

非小细胞肺癌的靶向治疗在近年来取得了令人瞩目的进展，为众多患者带来了生存的希望。然而，耐药问题以及部分靶点靶向药的缺失，仍然是医学领域面临的挑战。随着研究的不断深入和技术的持续创新，相信未来会有更多更有效的靶向治疗方案问世，为非小细胞肺癌患者的健康保驾护航。