在肺癌治疗的漫长征程中，靶向治疗的出现无疑是一个重要的里程碑，为众多患者带来了新的希望。其中，有一种针对 EGFR 靶点的第三代靶向药物，在中晚期非小细胞肺癌的治疗中表现突出，特别是对于携带 EGFR T790M 突变的患者，效果显著。它不仅能有效延长脑转移肺癌患者的生存时间，而且在针对 EGFR 突变患者的一线治疗上，疗效也超越了一代靶向药吉非替尼和厄洛替尼。
然而，和其他靶向药物一样，这款药物也无法避免耐药的问题。随着使用该药物的患者逐渐增多，耐药后如何选择合适的治疗方案，成为了医患共同关注的焦点。目前，第四代靶向药尚未上市，那么晚期肺腺癌患者在服用该药耐药后，还有哪些出路呢？下面为大家详细介绍几种有效的治疗方案。
持续用药与局部治疗相结合（适用于缓慢或孤立性进展患者）：
NCCN 指南是全球临床医师广泛认可和遵循的恶性肿瘤临床实践指南。依据指南建议，对于病情缓慢进展或出现孤立性转移灶的患者，可以继续使用原靶向药物，同时结合局部治疗。比如，当患者出现有症状的脑转移时，全脑放疗是一种有效的局部治疗手段；若存在疼痛症状的单发局限骨转移，对转移骨进行局部放疗，能缓解疼痛并控制局部病情发展。
转向其他全身性治疗方案（适用于多发转移患者）：
如果患者已经使用过一二三代靶向药，并且出现了多发转移、病情进展的情况，此时可以考虑暂停原靶向药物治疗，选择其他全身性治疗方法。化疗是较为常用的选择，其中培美曲塞联合铂类是针对肺腺癌的首选化疗方案。此外，肺腺癌患者还可以选择含铂类的双药联合方案，并联合贝伐单抗，这一方案在 NCCN 指南中属于 1A 类证据，有着充分的临床研究支持。
阿法替尼联合西妥昔单抗（适用于无法进行全身化疗患者）：
当原靶向药物耐药后，没有其他可用的靶向药物，且患者因身体状况不能进行全身化疗时，二代靶向药阿法替尼联合西妥昔单抗是一种可行的选择。这一方案同样适用于一代二代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药后 T790M 突变阴性的患者。
探索免疫治疗新方案：
虽然抗程序性死亡受体 1（PD - 1）/ 程序性死亡配体 1（PDL1）免疫单药治疗在 EGFR 驱动基因阳性患者中的疗效有限，但免疫联合治疗方案在原靶向药物耐药后能发挥一定作用。2018 年 ESMO - ASIA 会议公布的研究结果显示，阿替利珠单抗 + 化疗 + 贝伐单抗的四药联合方案，客观缓解率达到 71%，优于阿替利珠单抗联合化疗或者化疗联合贝伐单抗的方案。欧盟在 2019 年 3 月批准这种四药联合方案用于靶向药均耐药后的后线治疗。
尝试国产新药
我国自主研发了一种多靶点抗血管生成靶向药，在肺癌治疗指南中被推荐用于肺癌三线以上的治疗。对于原靶向药物耐药的肺腺癌患者，可以考虑使用这款新药。不过在用药期间，需要密切监测血压及凝血功能，以确保用药安全。
基于基因检测精准选择靶向药：
原靶向药物耐药的原因较为复杂，主要涉及旁路激活、下游信号上调、其他位点突变以及小细胞肺癌转化等。其中，MET 基因扩增是较为常见的耐药原因之一，约占 20%。针对不同的耐药机制，有多种靶向药可供选择。例如针对 MET 基因扩增，有克唑替尼、卡博替尼、沃利替尼、替泊替尼等，但部分药物在国内尚未上市，患者可根据自身经济情况选择。针对 EGFR 获得性 C797X 突变，若为反式突变，通常选择一代靶向药联合原靶向药物；若为单突变（即没有 T790M 突变），可再次选择一代靶向药；若为顺式突变，则可以选择布加替尼。布加替尼在 2017 年 4 月被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于克唑替尼耐药或不能耐受的患者，临床试验表明，它对原靶向药物耐药后的部分 C797X 突变患者同样有效。因此，原靶向药物耐药后，再次进行基因检测十分必要，这样才能更精准地选择合适的靶向药。
原靶向药物耐药虽然给晚期肺腺癌患者的治疗带来了困难，但通过综合运用多种治疗方案并科学选择，患者仍有机会延长生存期，提高生活质量。患者在面对耐药问题时，应与医生充分沟通，根据自身病情和身体状况，制定个性化的治疗方案。
