在肺癌治疗领域，靶向药物的出现无疑是重大突破，为众多患者带来了新希望。奥西替尼，这个被大众熟知为 “9291” 的药物，作为第三代针对 EGFR 靶点的靶向药，在中晚期非小细胞肺癌的治疗中表现卓越。尤其是对于 EGFR T790M 突变的患者，它不仅能显著延长脑转移肺癌患者的生存期，而且在一线治疗 EGFR 突变的肺癌患者时，疗效优于一代靶向药吉非替尼和厄洛替尼 。
然而，如同其他靶向药物一样，奥西替尼也面临耐药的难题。随着使用奥西替尼的患者逐渐增多，耐药问题日益凸显，而第四代靶向药尚未上市，这让许多晚期肺腺癌患者在奥西替尼耐药后陷入困境。不过，医学专家们一直在积极探索，为患者寻找新的治疗方向。下面，我们就来详细了解奥西替尼耐药后的治疗选择。
持续用药联合局部治疗：适用于特定进展患者
美国国立综合癌症网络（NCCN）发布的恶性肿瘤临床实践指南，是全球临床医师广泛认可和遵循的权威指南。根据指南，对于缓慢或孤立性进展的患者，仍可继续使用奥西替尼，同时配合局部治疗。比如，当患者出现有症状的脑转移时，全脑放疗是一种有效的选择；若存在疼痛症状的单发局限性骨转移，转移骨局部放疗能够缓解疼痛，控制病情发展 。
转换全身性治疗：应对多发转移的方案
若患者已经历了一、二、三代靶向药治疗，且出现进展多发转移的情况，此时中断奥西替尼治疗，改用其他全身性治疗是常见的策略。化疗是常用的选择，其中培美曲塞联合铂类是首选方案。对于肺腺癌患者，含铂类的双药联合方案联合贝伐单抗也是不错的选择，这一方案在 NCCN 指南中属于 1A 类证据，意味着它有着最强的循证医学临床证据支持 。
特殊联合方案：为无法化疗患者带来希望
有些患者在奥西替尼耐药后，既没有可用的靶向药物，又因身体状况无法进行全身化疗，此时可以考虑二代靶向药阿法替尼联合西妥昔单抗的方案。值得一提的是，这一方案同样适用于一代、二代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药后 T790M 突变阴性的患者 。
免疫治疗：联合方案展现潜力
免疫治疗在肺癌治疗中逐渐崭露头角。虽然抗 PD - 1/PDL1 免疫单药治疗在 EGFR 驱动基因阳性患者中的疗效有限，但免疫联合治疗方案在奥西替尼耐药后能发挥一定作用。2018 年 ESMO - ASIA 会议公布的研究结果显示，阿特珠单抗（T 药）+ 化疗 + 贝伐单抗的四药联合方案，其客观缓解率达到 71%，优于 T 药联合化疗或者化疗联合贝伐单抗。基于此，欧盟在 2019 年 3 月批准该四药联合方案用于靶向药均耐药后的后线治疗 。
使用安罗替尼：国产靶向药的新希望
安罗替尼是我国自主研发的多靶点抗血管生成靶向药，在肺癌治疗中有着独特的地位。肺癌治疗指南推荐其用于肺癌三线以上的治疗，对于奥西替尼耐药的肺腺癌患者，可以考虑使用安罗替尼。不过，在用药期间需要密切监测血压及凝血功能，确保用药安全 。
基于耐药机制选择靶向药：精准治疗新方向
近年来，“使用靶向药克服靶向药” 成为研究热点。奥西替尼耐药的原因较为复杂，主要与旁路激活、下游信号上调、其他位点突变以及小细胞肺癌转化等有关。其中，MET 基因扩增是奥西替尼最常见的耐药原因之一，约占 20%。针对这一情况，已有多种针对 MET 的靶向药，如克唑替尼、卡博替尼（XL184）、沃利替尼、INC 替泊替尼等，但部分药物在国内尚未上市，患者可根据自身经济情况选择 。
此外，针对不同类型的 EGFR 获得性 C797X 突变，也有相应的靶向药选择。针对 C797X 反式突变，通常选择一代靶向药联合奥西替尼；针对 C797X 单突变（即没有 T790M 突变），可再次选择一代靶向药；针对 C797X 顺式突变，则可以选择布加替尼。布加替尼于 2017 年 4 月被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于克唑替尼耐药或不能耐受的患者，临床试验表明，它对奥西替尼耐药后的部分 C797X 突变患者同样有效 。
因此，奥西替尼耐药后，再次进行基因检测至关重要。通过基因检测，能够更精准地了解患者的耐药机制，从而选择合适的靶向药，实现精准治疗。
奥西替尼耐药虽然给肺癌患者的治疗带来了挑战，但随着医学研究的不断深入，越来越多的治疗选择为患者带来了新的希望。患者在面对耐药问题时，应保持积极的心态，与医生密切配合，根据自身情况选择最适合的治疗方案，继续与病魔抗争。
