在肿瘤治疗领域，化疗和靶向治疗是极为重要的手段，但肿瘤细胞产生的耐药性严重阻碍了治疗效果，是亟待攻克的难题。深入探究耐药机制，寻求延缓或逆转耐药的方法，对提升肿瘤患者生存率与生活质量意义重大。
ABC转运蛋白超表达：ATP结合盒（ABC）转运蛋白家族在耐药中扮演关键角色，像P-糖蛋白（P-gp，ABCB1）、多药耐药相关蛋白1（MRP1，ABCC1）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP，ABCG2）等。这些蛋白能利用ATP水解产生的能量，将化疗药物从肿瘤细胞内主动泵出，降低细胞内药物浓度，使其无法达到有效杀伤肿瘤细胞的剂量。例如，在白血病治疗中，白血病细胞高表达P-gp，会对长春新碱、柔红霉素等多种化疗药物产生耐药，导致治疗失败 。
药物摄取减少：除了外排增加，肿瘤细胞对药物的摄取减少也会引发耐药。以顺铂为例，顺铂进入细胞依赖铜离子转运蛋白（如CTR1），当肿瘤细胞中CTR1表达下调时，顺铂进入细胞的量减少，细胞对顺铂的敏感性降低，进而产生耐药 。
靶点改变
靶点突变：肿瘤细胞的基因突变是靶向治疗耐药的常见原因。在非小细胞肺癌的靶向治疗中，表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是常用药物。部分患者在使用第一代或第二代EGFR-TKI后，肿瘤细胞会出现EGFR T790M突变，该突变改变了EGFR的结构，使TKI无法与EGFR有效结合，导致耐药。此外，在间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的非小细胞肺癌中，ALK基因的二次突变，如ALK G1202R突变，会使患者对克唑替尼、阿来替尼等ALK抑制剂产生耐药 。
靶点扩增：除了突变，靶点基因的扩增也会导致耐药。在乳腺癌中，人表皮生长因子受体2（HER2）基因扩增是常见现象。对于HER2阳性乳腺癌患者，使用曲妥珠单抗等靶向HER2的药物治疗时，若肿瘤细胞出现HER2基因进一步扩增，会增加HER2蛋白表达量，使药物相对不足，无法完全阻断HER2信号通路，从而产生耐药 。
细胞凋亡逃逸
抗凋亡蛋白上调：肿瘤细胞通过上调抗凋亡蛋白的表达来逃避药物诱导的凋亡。B细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）家族蛋白在细胞凋亡调控中起关键作用，其中Bcl-2、Bcl-xL等是抗凋亡蛋白。当肿瘤细胞中Bcl-2或Bcl-xL过表达时，它们可以与促凋亡蛋白（如Bax、Bak）结合，抑制线粒体途径的细胞凋亡，使肿瘤细胞对化疗和靶向治疗产生耐药。例如，在慢性淋巴细胞白血病中，Bcl-2高表达的肿瘤细胞对化疗药物的敏感性明显降低 。
促凋亡蛋白失活：肿瘤抑制基因p53编码的p53蛋白是重要的促凋亡蛋白，它能在细胞受到损伤时启动细胞凋亡程序。许多肿瘤中存在p53基因突变，导致p53蛋白功能丧失，肿瘤细胞无法正常启动凋亡，从而对化疗和靶向治疗产生耐药。在卵巢癌中，p53突变的肿瘤细胞对顺铂等化疗药物的耐受性增强 。
肿瘤微环境影响
免疫抑制微环境：肿瘤微环境中的免疫细胞、细胞因子和细胞外基质等共同构成一个复杂的生态系统，对肿瘤耐药产生影响。调节性T细胞（Treg）在肿瘤微环境中大量聚集，它们能分泌白细胞介素-10（IL-10）、转化生长因子-β（TGF-β）等免疫抑制因子，抑制效应T细胞、自然杀伤细胞（NK细胞）等免疫细胞的活性，使肿瘤细胞逃避免疫监视，同时也影响化疗和靶向治疗效果。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）也具有免疫抑制功能，M2型TAM可通过分泌血管内皮生长因子（VEGF）等促进肿瘤血管生成，为肿瘤细胞提供营养，还能抑制免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤，导致肿瘤耐药 。
肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）：CAFs是肿瘤微环境的重要组成部分，它们能分泌多种细胞因子和生长因子，如TGF-β、血小板衍生生长因子（PDGF）等。这些因子可以激活肿瘤细胞的生存信号通路，促进肿瘤细胞增殖、迁移和耐药。CAFs还能通过分泌细胞外基质成分，改变肿瘤组织的物理结构，形成一道屏障，阻碍化疗药物和免疫细胞进入肿瘤组织，降低治疗效果 。
肿瘤干细胞特性
自我更新与分化能力：肿瘤干细胞具有自我更新和分化为不同肿瘤细胞的能力，它们处于相对静止状态，对化疗药物不敏感。化疗药物主要作用于增殖活跃的肿瘤细胞，而肿瘤干细胞在化疗后能够存活下来，并重新增殖分化，导致肿瘤复发和耐药。在结直肠癌中，肿瘤干细胞表面高表达CD133等标志物，这些细胞对5-氟尿嘧啶、奥沙利铂等化疗药物具有较强的耐受性 。
耐药相关蛋白表达：肿瘤干细胞还高表达多种耐药相关蛋白，如ABCG2等ABC转运蛋白，它们可以将化疗药物泵出细胞，使肿瘤干细胞免受药物损伤。肿瘤干细胞中抗凋亡蛋白的表达也较高，进一步增强了它们对化疗和靶向治疗的抵抗能力 。
化疗与靶向治疗联合：将化疗药物与靶向药物联合使用，可以同时作用于肿瘤细胞的不同靶点，提高治疗效果，延缓耐药发生。在晚期非小细胞肺癌治疗中，贝伐单抗（一种抗VEGF的靶向药物）联合含铂化疗方案，相比于单纯化疗，能显著延长患者的无进展生存期。贝伐单抗通过抑制肿瘤血管生成，减少肿瘤的营养供应，同时使肿瘤血管正常化，有利于化疗药物进入肿瘤组织，增强化疗效果 。
多靶向联合治疗：针对肿瘤细胞中不同的信号通路或靶点，采用多种靶向药物联合治疗。在黑色素瘤治疗中，BRAF抑制剂（如维莫非尼）与MEK抑制剂（如曲美替尼）联合使用，能够同时阻断BRAF-MEK-ERK信号通路的不同环节，比单药治疗更有效地抑制肿瘤细胞增殖，延缓耐药产生 。
开发新一代药物
克服靶点突变的药物：针对肿瘤细胞靶点突变导致的耐药，研发新一代靶向药物。在非小细胞肺癌领域，第三代EGFR-TKI奥希替尼可以有效抑制携带EGFR T790M突变的肿瘤细胞，解决了第一代和第二代EGFR-TKI耐药的问题。目前，科研人员还在研发第四代EGFR-TKI，以应对奥希替尼耐药后的新突变 。
靶向耐药相关蛋白的药物：针对肿瘤细胞中高表达的耐药相关蛋白，开发相应的抑制剂。ABCB1抑制剂zosuquidar正在进行临床试验，它可以抑制P-gp的功能，使肿瘤细胞内化疗药物浓度升高，增强化疗效果，有望克服因P-gp过表达导致的耐药 。
调节肿瘤微环境
免疫调节治疗：通过免疫检查点抑制剂阻断免疫抑制信号，恢复免疫细胞的活性，增强对肿瘤细胞的杀伤能力，同时也有助于克服耐药。在多种肿瘤中，PD-1/PD-L1抑制剂已显示出良好的疗效，它们可以阻断肿瘤细胞表面的PD-L1与免疫细胞表面PD-1的结合，解除免疫抑制，使T细胞能够重新识别和杀伤肿瘤细胞 。
靶向CAFs治疗：研发针对CAFs的治疗方法，抑制其分泌细胞因子和生长因子的功能，破坏肿瘤微环境对肿瘤细胞的支持。TGF-β抑制剂可以抑制CAFs分泌TGF-β，减少肿瘤细胞的耐药信号，增强化疗和靶向治疗的效果 。
精准检测与治疗：通过基因检测、液体活检等技术，精准检测肿瘤细胞的基因突变、蛋白表达等信息，为患者制定个体化的治疗方案。对于携带特定基因突变的肿瘤患者，选择针对性的靶向药物治疗，提高治疗的精准性和有效性，减少耐药发生 。
动态监测与调整：在治疗过程中，动态监测肿瘤细胞的变化和患者的治疗反应，及时调整治疗方案。通过监测血液中的循环肿瘤DNA（ctDNA），可以实时了解肿瘤细胞的基因突变情况，当发现耐药相关突变时，及时更换治疗药物或调整治疗策略 。
肿瘤耐药性的产生是一个复杂的过程，涉及多个方面的机制。通过深入研究耐药机制，采取联合治疗、开发新药、调节肿瘤微环境和个体化治疗等策略，有望延缓或逆转肿瘤耐药，为肿瘤患者带来更好的治疗效果和生存前景 。
