在淋巴瘤研究协会-H96试验中,对高危HL患者(高危指原发耐药或存在以下至少2个风险因素:12个月以内复发,复发时Ⅲ~Ⅳ期,既往放疗部位复发)采用串联auto-HSCT治疗,而中危患者(指复发时只有一个风险因素)则接受单次auto-HSCT。中位随访10.3年,中危组10年无二次复发生存率和OS率分别为64%和70%,高危组分别为41%和47%[22],提示串联auto-HSCT 可能有利于克服不良预后因素,因此根据风险调 整移植策略是合理的。串联移植也没有增加第二 肿瘤或治疗相关心血管事件的风险。 

同样,西南肿瘤组的S0410试验纳入了疾病复发的高危HL患者,并根据串联auto-HSCT方案对其进行治疗。在92例符合条件的患者中,89例开始了治疗,但82例接受了两次auto-HSCT。第一次auto-HSCT组用美法仑进行预处理,第二次auto-HSCT用TBI或卡莫司汀进行预处理,两次移植均联合环磷酰胺和依托泊苷。中位随访6.2年,2年和5年PFS率分别为63%和55%,2年和5年OS率分别为91%和84%[23]。

两个研究中,串联auto-HSCT方案似乎均有利于高危患者,但美中不足的是,这些试验缺乏一个可靠的证据———基于PET-CT的治疗评估(因为在试验设计时它不是疾病评估的一部分),这可能会影响二次移植的必要性。

尽管复发/难治患者会在挽救治疗后接受auto-HSCT,但一半的移植患者仍会复发[24],预后极差。因此,移植后巩固治疗尤为重要,目的在于在auto-HSCT后立即给予有效的抗淋巴瘤药物,尤其是对于移植前有不良预后因素且有复发或进展风险的患者。这一过程中最具挑战性的问题是患者可能因为没有达到完全的血液学恢复或由于累积毒性作用而不能耐受药物。

靶向治疗是针对肿瘤细胞的特定靶点进行治疗的一种方法。对于某些类型的淋巴瘤，如CD20阳性的B细胞淋巴瘤，可以使用利妥昔单抗等靶向药物进行治疗。

除了BV以外,抗PD-1单抗也用于自体移植后的巩固和维持治疗。在一项针对R/R HL患者的Ⅱ期临床试验中,帕博利珠单抗200mg/周,共8个疗程用于自体移植后巩固治疗。入组患者不需要是高危人群,但90%的患者具有≥1个高危特征。在18个月时,所有接受抗 PD-1单抗维持治疗的患者都存活,82%仍保持 CR 状态。肺炎是最常见的免疫相关不良事件[26]。另一项研究中,帕博利珠单抗在auto-HSCT 后21d内开始使用,每3周给予200mg,最多8个疗程。共入组30例患者,其中28例可评估患者中位随访18个月,PFS率为82%,达到主要终点,18个月的 OS率为100%;只有30%的患者经历至少1次Ⅲ级或更高级别的不良反应,40%的患者经历至少1次Ⅰ级或以上的免疫相关不良反应[27]。基于 CheckMate205 Ⅱ期研究的结果,纳武利尤单抗被批准用于auto-HSCT 和 BV 后 R/R cHL的成人单药治疗。中位随访18个月,总体应答率(overall response rate,ORR) 为 69%,在无BV治疗史、有 auto-HSCT 前 BV 治 疗 史、auto-HSCT后 BV 维持治疗的队列中，ORR 为65%至 73%[28] 。因此 auto-HSCT 后采用抗 PD-1单抗维持治疗耐受性良好。然而，这都是基于少数患者的有限经验，抗 PD-1 单抗作为 auto-HSCT后维持治疗仍需更多的临床试验数据来支持。

AFM13为一种靶向CD30和 CD16a的双特异性抗体,招募自然杀伤细胞至 CD30阳性的肿瘤细胞。一项招募26例多线治疗的 R/RHL患者的单药研究显示出初步有效性 (ORR=11.5%,高剂量组高至23%),安 全 性 良 好[30]。一 项 Ib 期 研 究 (KEY-NOTE-206)联合 AFM13和帕博利珠单抗结果显示出88%的 ORR,优于帕博利珠单抗单药的 ORR[31]。

靶向CD30、CD123和EB病毒相关蛋白的 CAR-T细胞疗法正在开发中,用于治疗cHL,并显示出有希望的早期结果。国外和国内的研究小组研究了CD30 CAR-T细胞治疗已多线化疗的 R/R HL,ORR分别为72%和39%[32-33]。针对 EBV抗原潜伏膜蛋白的CAR-T细胞疗法在R/R淋巴瘤患者中也显示出令人鼓舞的结果,ORR为62%,CR率为52%[34]。

HL对放疗高度敏感,即使是在多线化疗后,但目前缺乏大样本的前瞻性随机研究来评估auto-HSCT后巩固放疗的作用。目前普遍认为,在autoHSCT或挽救治疗后局部残留的未接受过放疗的患者在出现进展性淋巴瘤征象之前可从放疗中获益。在临床中,对接受放疗作为auto-HSCT后挽救或巩固治疗的患者进行的回顾性分析显示出不同的疗效。

Rothe 等[35] 发现放疗方案较无放疗方案 2 年PFS 率显著改善 (67%比 42%，P<0.01)，这也可以在巨块型病变 (62%比 39%，P=0.02)、有B 症状 (48%比 28%，P =0.05)、原发性难治性疾病 (47%比2%，P=0.02) 和移植前 PR 患者(47%比 32%，P=0.02) 中看到。然而，这项研究都不能证明巩固性放疗对 OS 有显著改善。

Bartlett等[36]对56例患者进行的一项单中心分析发现,在auto-HSCT失败并接受放疗作为挽救选择的患者中 (34例患者仅接受挽救性放疗,22例患者接受挽救性放疗+化疗),ORR为84% (CR率=36%;PR率=48%),中位 OS期为40.8个月,5年 OS率为29%。2年全身性 PFS率为16%,总疾病控制率为17%,而2年的局部PFS率为65%,因此,放疗或许可用于姑息不可治愈的 HL。

auto-HSCT 后复发或对 auto-HSCT 没有充分应答的患者可选择异基因造血干细胞移植 (allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, allo-HSCT)。与 auto-HSCT 一样，移植时的疾病状态、化疗敏感性，在复发率和生存方面起着最重要的作用。但 allo-HSCT 前清髓预处理会增加移植相关死亡，最新研究表明减低剂量或非清髓预处理的 allo-HSCT 对 auto-HSCT 后进展的患者产生持久缓解的作用[37] 。目前，allo-HSCT 前使用的 BV 和抗 PDI单抗能够在 auto-HSCT 后诱导更深层的临床应答[28.38-39]，从而允许更大比例的患者在 CR 期或至少在化疗敏感时接受移植。从这个意义上说,新药可能会带来更好的移植结局。也鉴于这些药物的疗效,allo-HSCT 的时机逐渐推迟。因此,一些患者使用 BV 或 抗 PD-1 单 抗 可 在 不 需 要 任 何 alloHSCT 的情况下享受显著较长的无病期[40-41]。

综上所述,auto-HSCT 是诱导治疗后进展或复发的年轻 HL 患者的首选挽救策略,可挽救约50%的病例。auto-HSCT 时的疾病状态被认为是最相关的预后因素,CR 期移植患者更有可能获得更好的预后。目前,auto-HSCT 前挽救方案在持续改进,可能在无化疗方案中加入对 HL有效的新药物,以提高 CR率。对于移植前有不良预后因素且有复 发 或 进 展 风 险 的 患 者,auto-HSCT 后 BV巩固治疗也可带来生存获益。对于auto-HSCT 后疾病进展的患者,allo-HSCT 仍具有治愈作用。然而,在新 药 时 代,allo-HSCT 的 最 佳 时 机 尚 未 明确,部分 患 者 可 能 仅 通 过 auto-HSCT 后 挽 救 性BV 即可治愈,而无需allo-HSCT。

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